Nature经典：科学家利用干细胞成功构建胸腺

弗朗西斯·克里克研究所和伦敦大学学院（UCL）的研究人员利用人类干细胞和生物工程支架重建了人类胸腺。胸腺是免疫系统中的一个重要器官，这一成果标志着向构建一个用于移植治疗的人工胸腺迈出了重要的一步。克里克研究所上皮干细胞生物学和再生医学实验室的研究员萨拉·坎皮诺蒂博士说：“证明有可能从人类细胞中建立起一个正常的胸腺，这是朝着培育胸腺迈出的关键一步，胸腺有朝一日可以用作移植。”

第一作者Campinoti及其同事在《自然通讯》（Nature Communications）（“通过出生后的间质祖细胞和天然全器官支架重建功能性人类胸腺”）中的报告总结道，“这是一个重要的原始证明，人类胸腺的长寿命现象仅在出生后使用，而培养细胞是可以实现构建的。”

胸腺位于胸部，是一个主要的淋巴器官，对T细胞的成熟和选择至关重要。当胸腺功能不正常，或胎儿发育过程中器官没有形成，其造成的结果包括严重的免疫缺陷，即身体无法抵抗传染病或癌细胞，或自发性免疫紊乱，免疫系统错误地攻击患者自身的健康组织。研究人员继续说：“由于胸腺控制免疫能力和免疫耐受性的发展，其功能性分离和随后利用所需细胞群进行重建可能为许多医疗条件提供强有力的工具，包括原发性或获得性免疫缺陷。”事实上，培养的胸腺切片目前被用于无胸腺病人的移植，但是在临床上尚未满足的需要。

然而，作者指出，迄今为止，试图建立一个功能齐全的胸腺的尝试只是出现了“有限的成功”，可能是因为这个器官太复杂了。但是，他们也指出，利用出生后的上皮干/祖细胞和间充质细胞可能可以实现这一点，但是还有一些“不确定性”，比如这些细胞是否能够在体外得到足够数量的扩增。在他们最新报道的概念验证研究中，科学家们描述了他们是如何利用从手术中切除器官的病人身上提取的干细胞成功重建胸腺的。当生物工程胸腺移植到小鼠体内时，能够支持成熟和功能性人类T淋巴细胞的发育。因此前科学家们认为，他们已经成功地重建了整个胸腺器官。

为了创造出完整的器官，研究人员首先从接受开胸心脏手术的病人身上采集胸腺，然后在实验室里，将捐赠组织中的胸腺上皮细胞（TEC）和胸腺间质细胞（TIC）培养成数十亿个细胞集落。下一步是获得胸腺的结构支架，他们用培养的胸腺细胞重新繁殖。为此，合作者Asllan Gjinovci博士，Crick的一位高级实验室研究科学家，开发了一种新的方法来去除大鼠胸腺中的所有细胞，只剩下结构支架。研究人员不得不使用一种新的微血管外科手术方法来治疗，因为传统的方法对胸腺无效。Gjinovci评论道，“这种新方法很重要，因为它使我们能够从更大的器官（如人类胸腺）获得支架，这是将这项美丽的成果带到临床上必不可少的东西。”

然后，当研究人员将他们在实验室中生长的菌落中的胸腺上皮细胞和胸腺间质细胞注射到器官支架上，细胞在支架上开始生长，仅5天后，器官就发育到与9周大胎儿相似的阶段。“有可能培养出器官大小、支持胸腺基质细胞存活的三维结构和适当的空间组织，进而促进胸腺细胞分化，”作者评论道。

当研究小组将实验室培育的胸腺植入“人源化”小鼠体内时，他们发现在超过75%的移植中，胸腺能够支持人类淋巴细胞的发育。作者之一罗伯塔·拉加兹尼博士（Roberta Ragazzini）是克里克研究所的博士后研究科学家，他进一步指出：“我们可以将取自人类捐赠者的胸腺干细胞广泛地扩展到大的集落，这一事实真的令人兴奋。这使得扩大这一过程成为可能，以建立‘人类大小’的胸腺。”

该团队认为，这项工作代表着重要的一步，不仅可以进一步研究和治疗严重免疫缺陷，而且对开发人造器官生长的新技术有更广泛的意义。正如作者总结道,“在这项研究中所描述的数据临床数据表明,产后人类胸腺上皮(TEC)和间质细胞(TIC)可以在体外扩增，,适合重建仿人体功能胸腺…通过克服障碍功能，胸腺只有扩大,产后供体基质细胞,是我们发现目前治疗方法有限的免疫疾病一个工具，包括给先天性无胸腺患者提供了实用的前景。”

科学家们正在继续完善和扩大重建thymi的过程。“除了为胸腺功能不全的人提供一种新的移植来源，我们的工作在未来还有其他潜在的应用，”Crick的资深作者和小组领导、伦敦大学学院感染和免疫部门教授Paola Bonfanti博士说。“例如，胸腺帮助免疫系统从非自身中识别自我，给器官移植带来问题，因为它会导致免疫系统攻击移植的器官。我们有可能通过移植来自器官捐献者胸腺细胞的胸腺再生细胞来克服这个问题。我们相信，这可能会防止身体攻击移植。这背后的研究仍处于早期阶段，但这是一个令人兴奋的概念，可以让病人在余生不再需要服用免疫抑制剂。