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D614G突变对COVID-19意味着什么?

来源:启达生物  浏览量:1009  发布时间:2021-01-26

D614G突变对COVID-19意味着什么?

 

SARS-CoV-2在传播过程中变化缓慢。在刺突蛋白的第614个氨基酸位置,氨基酸天冬氨酸(D,在生化简写中)经常被甘氨酸(G)取代。病毒学家称之为D614G突变。自20202月底以来,该突变体在检测到的变异中所占的比例越来越高,使其成为目前世界许多地区最常见的识别变异。这引起了研究人员的注意,研究D614G突变是更具传染性/传染性还是更具致命性?

 

近期,一篇题为《D614G SARS-CoV-2 Spike Protein Variant的结构与功能分析》的研究文章发表在《Cell》杂志上。科学家们从细胞生物学和结构生物学的不同方面研究了D614G突变。我们将在下面带您浏览这篇文章的几个重点。

 

根据GISAID截至2020625日的SARS-CoV-2数据库,S蛋白D614G变异的全球频率随着时间的推移稳步增加,目前在所有已发表的变异中约有74%存在。(1)

 

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 1 SARS-CoV-2 S蛋白D614G变异在大流行过程中的频率增加到几乎固定

 

为了比较原始的S蛋白D614D614G变体针对病毒粒子感染的能力,他们构建了伪型慢病毒。我们研究了几种不同的细胞模型,包括Calu-3人肺上皮细胞Caco-2人结肠上皮细胞、HEK293细胞和SupT1细胞此实验细胞上海启达生物科技有限公司均可提供)。从数据可以看出,D614G的感染性是D6144 - 9倍。

 

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2 SARS-CoV-2 D614G S蛋白在细胞培养中增强伪型慢病毒的感染性。

 

SARS-CoV-2要进入人体细胞,病毒表面的刺突蛋白必须与宿主受体蛋白ACE2结合。cell systems的文献:https://doi.org/10.1016/j.bbrc.2020.05.203 (阅读全文请复制链接)已经证实了这一点,COVID-19受体ACE2在脑血管疾病和缺血性卒中高风险群体中的表达改变”的论文展示了利用cell systems人原代脑微血管内皮细胞(ACBRI 376)的研究虽然D614G位于受体结合域之外,但该突变可能通过变构效应改变ace2结合特性。从图3的表面等离子体共振(SPR)结果可以看出,D614G通过增加解离速率降低了对ACE2的亲和力。这些数据表明,D614G传染性的增加并不能用更强的ACE2结合强度来解释。

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 SARS-CoV-2 D614G S蛋白变体与ACE2的结合弱于原始蛋白。

到目前为止,大多数COVID-19治疗性抗体都是针对spike蛋白的受体结合结构域开发的。尽管这种结构上的改变是非保守的,但是否会影响目前正在开发的这些治疗性抗体的有效性仍然是一个问题。他们用再生抗体做了一些研究。,表明D614G和原始的D614对这些针对受体结合区域的中和抗体同样敏感。

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刺突蛋白受体结合域结合ACE2以进入病毒。

 

为了进一步研究D614G突变是否导致了构象的改变,科学家们进行了低温电子显微镜检测。他们发现S2亚基没有明显变化。但D614G S1亚基发生了转移,导致了以下受体结合域构象的改变(6)。我们可以看到,D614G中总共有95%的“up”状态构象,这大大增加了感染的机会。

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6 D614G突变增加了RBD 2RBD 3的开放量。

 

目前,近200COVID-19疫苗开发项目正在进行中。在评估疫苗的有效性时,科学家通常使用刺突蛋白或受体结合域来测量抗体滴度。

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